Пациентам о гиперпролактинемии и подавлении лактации

Лечение ГПРЛ

Лечение ГПРЛ - почему медикаментозное лечение лучше

Основными задачами в лечении патологической гиперпролактинемии являются нормализация уровня пролактина, устранение клинических проявлений (восстановление овуляторных менструальных циклов, фертильности у женщин и мужчин и нарушенной половой функций у мужчин, устранение галактореи и связанных с гиперпролактинемией обменных и психоэмоциональных нарушений), а при наличии пролактиномы – достижение регрессии или стабилизации роста опухоли.

При всех формах гиперпролактинемии основным методом лечения является медикаментозный, который при наличии пролактиномы может использоваться вместе с хирургическим, лучевым и комбинированным методами.

Медикаментозная терапия

Медикаментозная терапия дофаминергическими агонистами применяется:

  • В качестве первичного метода лечения больных с пролактинсекретирующими опухолями
  • Для быстрой коррекции неврологических последствий пролактинсекретирующих опухолей больших размеров
  • Для уменьшения размеров пролактинсекретирующих опухолей с целью облегчения радикальных вмешательств
  • У беременных женщин с увеличивающимися в процессе беременности пролактинсекретирующими опухолями
  • При нарушениях менструального цикла и бесплодии, обусловленных повышением пролактина в сыворотке крови
  • При идиопатической гиперпролактинемии.

Преимущества медикаментозной терапии

  • Эффективность
  • Быстрота наступления лечебного эффекта
  • Отсутствие тяжелых осложнений терапии
  • Возможность комбинации с другими методами лечения

Хирургическое лечение

Показания к оперативному лечению пролактинсекретирующих аденом гипофиза:

  • Микроаденомы и макроаденомы, рефрактерные к терапии агонистами дофамина 
  • Непереносимость агонистов дофамина

Недостатки оперативного метода лечения

  • Нарушение функции гипофиза: гипопитуитаризм, несахарный диабет
  • Послеоперационные осложнения: кровотечения, п/о менингит
  • Рецидивы опухоли (до 50%)

Лучевая терапия

Показания к лучевой терапии пролактинсекретирующих аденом гипофиза:

  • Как дополнительный метод лечения после операции у больных с неполным удалением опухоли
  • При отказе или противопоказании к оперативному лечению
  • Неэффективность и непереносимость медикаментозной терапии

Недостатки лучевой терапии

  • Возможность развития осложнений: некроз мозговой ткани, повреждение зрительных нервов, гипопитуитаризм)
  • Отсроченность эффекта (12-18 мес.)
  • Нечувствительность к лучевой терапии

«Золотым стандартом» в лечении больных с патологической гиперпролактинемией является применение агонистов дофамина - основного ингибитора пролактина.

Лекарственные средства, используемые для лечения гиперпролактинемии

Производные алкалоидов спорыньи (эрголиновые) Производные трициклических бензогуанолинов (неэрголиновые)
- препараты бромокриптина - препараты хинаголида (в настоящее время не зарегистрированы в РФ)
- каберголин (оригинальный препарат - Достинекс®) - препараты хинаголида (в настоящее время не зарегистрированы в РФ)

В настоящее время существует 3 поколения агонистов дофамина. В результате совершенствования препаратов возросла их селективность, удобство применения и существенно улучшилась переносимость.

Препараты бромокриптина относятся к агонистам дофамина первого поколения.

  • Полусинтетическое производное алкалоида спорыньи эргокриптина (2-бром-альфа-эргокриптин).
  • Препарат не является селективным D2-миметиком (помимо D2-рецепторов взаимодействует с D1-рецепторами, а также с другими типами рецепторов ЦНС и сосудов - α1-адренорецепторами и серотониновыми рецепторами), в связи с чем терапию бромокриптином отличает достаточно высокая частота и широкий спектр побочных эффектов.
  • Препарат короткого действия, терминальный период полувыведения составляет около 15 часов (от 8 до 20 часов), с чем связана необходимость регулярного приема относительно высоких доз препарата 2-3 раза в сутки.
  • В среднем побочные эффекты наблюдаются у 23 % больных при приеме бромокриптина, 12 % пациентов вынуждены прерывать лечение из-за выраженных побочных эффектов. Наиболее частые побочные эффекты, обусловленные приемом бромокриптина: тошнота, рвота, запор, боли в эпигастрии, сонливость, головная боль, головокружение, артериальная гипотензия.
  • В отношении нормализации уровня пролактина терапия бромокриптином оказывается неэффективной до 1/3 случаев.
  • Восстановление фертильности происходит, по данным разных авторов, в 45-60 % случаев.

Несовершенство аналогов дофамина первого поколения стало основанием для создания новых агонистов дофамина второго поколения (хинаголид) и третьего поколения - каберголин (Достинекс®).

Внедрение в медицинскую практику каберголина относят к последним достижениям в области медикаментозного лечения гиперпролактинемии. На сегодняшний день Достинекс® является препаратом выбора при лечении любых форм гиперпролактинемии.

  • Достинекс® (каберголин) – производное эрголина с селективным и пролонгированным действием. Механизм действия заключается в прямом стимулировании Д2-дофаминовых рецепторов.
  • Снижение уровня пролактина в плазме отмечается через 3 часа после приема и сохраняется в течение 7-28 дней у пациентов с гиперпролактинемией. 
  • Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в плазме достигается через 0,5-4 часа. 
  • Период полувыведения составляет 79-115 часов у больных с гиперпролактинемией;
  • Вследствие длительного периода полувыведения состояние стабильности достигается через 4 недели.
  • Эффективность Достинекса® доказана в многочисленных сравнительных исследованиях с агонистами дофамина более раннего поколения. Результаты исследований показывают, что Достинекс® снижает повышенный уровень пролактина и устраняет проявления гиперпролактнемии более эффективно, чем бромокриптин. Достинекс® нормализует содержание пролактина в крови у 83% женщин и мужчин, возобновляет регулярные менструальные циклы у 82% женщин, а также восстанавливает фертильность у 80-90% женщин и мужчин, страдающих бесплодием на фоне повышенного уровня пролактина.
  • Достинекс® вызывает регрессию аденом гипофиза у 80% пациентов (уменьшение размера опухоли > 50%) вплоть до полного их исчезновения у 58% пациентов, что во многих случаях позволяет избежать хирургического вмешательства. Обычно уменьшение размеров аденомы наблюдается через год непрерывной терапии Достинексом®.
  • Резистентность к терапии Достинексом® отмечается у 10-15% пациентов. Согласно ряду исследований, замена бромокриптина у резистентных к нему пациентов на Достинекс® позволяла достичь эффекта
  • Частота развития побочных эффектов на фоне приема каберголина значительно ниже, в сравнении с бромокриптином. Наиболее часто пациенты отмечают жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота), слабость, головокружение, головную боль. Как правило, побочные эффекты при приеме Достинекса умеренно выражены, появляются в течение первых 2 недель и проходят самостоятельно, не требуя отмены препарата. Отсутствие побочных эффектов и хорошая переносимость отмечается у 95% пациентов с гиперпролактинемией при приеме Достинекса®.  
  • Большинство пациентов, которые не переносят бромокриптин, хорошо переносят Достинекс®. Хорошая переносимость каберголина позволяет использовать его большие дозы. В настоящее время накоплен опыт применения высоких доз каберголина, особенно в лечении пациентов с резистентностью к терапии, а также при значительных размерах пролактином.
  • Благодаря длительному периоду полувыведения Достинекс® отличает возможность приема 1-2 раза в неделю. Начальная доза составляет 0,5 мг (1 таблетка) в 2 приема (1/2 таблетки 2 раза в неделю) в течение 4 недель с последующим контролем уровня пролактина крови. При необходимости недельную дозу можно увеличивать на 0,5 мг с интервалом в 4 недели для подбора оптимальной дозы (минимальной, на фоне которой нормализуется уровень пролактина при хорошей переносимости) с дальнейшим поддерживанием оптимальной терапевтической дозы. Обычно терапевтическая доза составляет 0,5-1 мг в неделю и может колебаться от 0,25 мг до 4,5 мг в неделю.

Учитывая вышеперечисленные особенности препаратов, следует отметить, что на сегодняшний день Достинекс® в большей степени отвечает требованиям, предъявляемым к препаратам, используемым для лечения гиперпролактинемии: 

  • высокой эффективностью, позволяющей снижать синтез и выделение пролактина; 
  • селективностью (избирательное и прямое действие на Д2-дофаминовые рецепторы гипофиза);
  • пролонгированностью действия (до 28 дней у пациентов с гиперпролактинемией), так как гиперпролактинемия является состоянием, которое требует длительного лечения; 
  • удобной дозировкой для улучшения соблюдения больным режима лечения; 
  • хорошей переносимостью.

Оригинальный каберголин (Достинекс®) был зарегистрирован в 1982 году, препарат успешно применяется в мире уже 30 лет и более 15 лет в России. Высокая эффективность и безопасность Достинекса клинически доказана в многочисленных плацебо-контролируемых и сравнительных исследованиях с агонистами дофамина более раннего поколения.

Клинические и диагностические особенности пролактинсекретирующих опухолей у пациентов, резистентных к лечению агонистами дофамина.

В настоящее время под понятием "резистентность" понимают невозможность достичь нормального уровня пролактина и 50% сокращения размеров опухоли на максимально переносимых дозах препаратов агонистов дофамина.

В отношении нормализации уровня пролактина терапия бромокриптином оказывается неэффективной до 1/3 случаев. При использовании каберголина не удается достичь нормализации уровня пролактина у 10–15 % пациентов. 

Хирургическое лечение и лучевая терапия далеко не всегда позволяют достичь стойкой ремиссии заболевания, поэтому даже при резистентности к медикаментозной терапии вопрос о хирургическом лечении должен быть хорошо обдуман.

Основным показанием к проведению хирургического лечения при резистентности к медикаментозной терапии должно быть отсутствие положительной динамики в отношении размеров аденомы, поскольку у ряда пациентов при сохранении достаточно высоких показателей пролактина на фоне терапии Достинексом® отмечается значительное уменьшение опухоли.

Наличие гиперпролактинемии на фоне лечения каберголином в сочетании с отсутствием или стертой клинической картиной заболевания может быть связано с повышением макропролактина. При подозрении на резистентность к терапии агонистами дофамина следует исключить феномен макропролактинемии.

Лечение нейролептической ГПРЛ

- При подозрении на развитие фармакологической гиперпролактинемии, рекомендуется повторное определение уровня пролактина через 72 часа после отмены препарата, если таковая не несет риск для пациента.

- Лечение лекарственной гиперпролактинемии рекомендуется начинать с прекращения приема препарата. Если отмена терапии неприемлема, следует оценить возможность применения альтернативных препаратов.

- При невозможности отмены или замены психотропного лекарственного средства, необходимо рассмотреть целесообразность назначения агонистов дофамина после консультации с психиатром для оценки риска развития психозов.

- При наличии асимптоматической лекарственно индуцированной гиперпролактинемии пациенты не нуждаются в проведении специфического лечения.

Тактика ведения пациенток с пролактиномами во время беременности

Женщины, забеременевшие на фоне лечения пролактиномы агонистами дофамина, требуют особого внимания. Во время беременности размеры пролактином могут увеличиваться, отчасти из-за возрастающего кровоснабжения гипофиза, но главным образом вследствие непосредственного влияния высокого уровня эстрогенов. 

Риск увеличения микроаденомы во время беременности крайне мал (менее 5%) поэтому в таких случаях агонисты дофамина следует отменять сразу же после зачатия.

Что касается макроаденом, особенно распространяющихся за пределы турецкого седла, риск их увеличения во время беременности составляет 26%, поэтому при макроаденомах нередко требуется продолжение медикаментозной терапии на протяжении всей беременности. 

Согласно инструкции по применению, назначение Достинекса® во время беременности возможно, но только в случае крайней необходимости, с учетом соотношения польза/риск для женщины и плода. Это отличает Достинекс® от других препаратов каберголина, которые имеют строгое противопоказание к применению во время беременности.

Алгоритм планирования и ведения беременности у пациенток с пролактиномами

  • Планирование беременности после нормализации уровня пролактина и уменьшения размеров макропролактиномы по данным МРТ в динамике.
  • Длительность терапии агонистами дофамина до зачатия не менее 1 года.
  • Отмена агонистов дофамина при подтверждении беременности.
  • Во время беременности общеклиническое обследование и оценка полей зрения:
  • при микропролактиномах: общеклиническое обследование 1 раз в триместр, поля зрения и МРТ без контрастирования – при появлении симптомов роста опухоли*;
  • при макропролактиномах: общеклиническое обследование – 1 раз в 1-2 месяца, МРТ без контрастирования – при появлении симптомов роста опухоли (появление или усиление головных болей и/или изменение полей зрения).

Алгоритм ведения беременности и послеродового периода у пациенток с пролактиномами (на основании общеклинического наблюдения и оценки полей зрения):

# АД – агонисты дофамина
* Грудное вскармливание не приводит к увеличению размеров опухоли
** Для более подробной информации по применению Достинекса во время беременности см. полную инструкцию по медицинскому применению препарата

Пролактин при беременности повышается до 200–400 нг/мл (норма до 25 нг/мл), т.е. в 10–20 раз, в связи с чем контролировать уровень пролактина во время беременности не нужно. Его повышение не коррелирует с ростом аденомы.

Алгоритм ведения пациентов с пролактиномами, получающих терапию агонистами дофамина

  • Периодическое определение уровня пролактина 1 раз в месяц после начала лечения.
  • При микропролактиномах рекомендовано проводить МРТ через год от начала терапии, а затем каждые несколько лет.
  • При макропролактиномах – МРТ через 6 месяцев от начала терапии и в дальнейшем ежегодно. Но при продолжении повышения уровня пролактина на фоне приёма агонистов дофамина или при присоединении новой симптоматики (галакторея, расстройства полей зрения, головные боли, гормональные расстройства) – повторное проведение МРТ через 3 месяца.
  • Исследование полей зрения у пациентов с макроаденомами и риском сдавления хиазмы.
  • Оценка и коррекция сопутствующих заболеваний и осложнений (потеря костной массы, персистирующая галакторея, нарушение секреции других гормонов гипофиза).

Данные исследований по безопасности применения Достинекса® при планировании и ведении беременности

Сегодня зарубежными и российскими исследователями уже накоплены значительные данные по безопасности применения каберголина (оригинальный препарат - Достинекс®) при планировании беременности и на фоне беременности. Результаты наблюдений свидетельствуют, что лечение Достинексом в период зачатия и/или во время беременности не увеличивает риск невынашивания беременности и риск пороков развития плода. 

Результаты многоцентрового исследования (Robert E. с соав., 1996 г.) в 37 гинекологических и эндокринологических стационарах (226 беременностей у 205 женщин с гиперпролактинемией получали каберголин в дозе 0,125 - 4 мг в неделю, период воздействия на плод - от 1 до 144 дней):

  • Достинекс® не увеличивает риск многоплодной либо внематочной беременности.
  • Достинекс® не увеличивает риск преждевременных родов
  • Достинекс® не оказывает негативное влияние на здоровье матери и ребенка 
  • Беременность, индуцированная Достинексом®, не является показанием к ее прерыванию.

Результаты 12-летних наблюдений за течением 329 беременностей, индуцированных Достинексом® (A. Colao, 2008 г.) свидетельствуют, что:

  • лечение Достинексом® в период зачатия и/или во время беременности не увеличивает риск невынашивания беременности и риск пороков развития плода. 
  • Частота спонтанного прерывания беременности, индуцированной Достинексом® - 9,1%, что соответствует средним популяционным показателям (10–15%).

На основании накопленных данных исследований, проведенных с использованием оригинального каберголина, были внесены изменения в инструкцию по применению препарата Достинекс® относительно безопасности его применения у женщин в момент зачатия и во время беременности по показаниям.

Прогноз лечения и критерии для отмены медикаментозной терапии

Вероятность радикальности медикаментозной терапии повышается у пациентов с идиопатической гиперпролактинемией или при наличии микроаденомы гипофиза, которые получали терапию агонистами дофамина непрерывно не менее 2-х лет. В связи с этим, снижение дозы применяемого препарата или его отмена рекомендуется не ранее, чем через 2 года непрерывного лечения при условии длительной нормализации уровня пролактина и значительного уменьшения опухоли или отсутствия опухоли по данным МРТ головного мозга. 

Важным аспектом отмены терапии является постепенное снижение дозы препарата, что позволяет длительно удерживать нормальный уровень пролактина.

Несмотря на возможность отмены терапии при положительной динамике, к данному вопросу необходимо подходить индивидуально. Нежелательно отменять агонисты дофамины при пролактиномах, граничащих со зрительным перекрестом или кавернозным синусом. 

Основные критерии для отмены медикаментозной терапии:

  • Продолжительность лечения более 2-х лет
  • Нормализация уровня пролактина
  • Отсутствие аденомы по данным МРТ
  • Значительное уменьшение размеров опухоли
    - более 50% от исходного размера
    - уменьшение размера макроаденомы менее 10 мм
  • Беременность
  • Постменопауза
  • Возможность дальнейшего медицинского наблюдения

После отмены агонистов дофамина пациенты нуждаются в динамическом контроле уровня пролактина (1 раз в 3 месяца в течение 1 года, далее ежегодно в течение как минимум 5 лет), проведении МРТ головного мозга при возникновении признаков роста опухоли. Риск рецидива наиболее вероятен в течение первого года после отмены терапии и варьирует в зависимости от исходного размера опухоли, уровня пролактина и длительности лечения. В случаях рецидива гиперпролактинемии, увеличения размеров опухоли дальнейшее ведение пациента осуществляется по стандартной методике.

Источники:
1. Федеральные клинические рекомендации по клинике, диагностике, дифференциальной диагностике и методам лечения гиперпролактинемии // ж. «Проблемы эндокринологии» №6/2013 г.
2. Калинченко С.Ю. «Шаг вперед в лечении гиперпролактинемии. Избранные лекции» - изд-во «Практическая медицина». М. 2010; 1-94.
3. Мельниченко Г.А., Марова Е.И., Дзеранова Л.К., Вакс В.В.
«Гиперпролактинемия у женщин и мужчин». Пособие для врачей - М. 2007; 1-57.
4. Дзеранова Л.К., Бармина И.И. “Особенности диагностики и лечения гиперпролактинемического синдрома”. Эффективная фармакотерапия в эндокринологии, № 1 январь 2009
5. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. “Синдром гиперпролактинемии”. М.-Тверь: Издательство Триада, 2004. - 304 с.
6. Инструкция по медицинскому применению препарата Достинекс № П N013905/-251212.
7. Webster J. et al. A comparison of Cabergoline and Bromocriptine in the Treatment of Hyperprolactinemic Amenorrhea. The New England Journal of Medicine 331:904-909, Oct.1994.
8. Colao A., Di Sarno A. et al. Macroprolactinoma shrinkage during cabergoline treatment is greater in naive patients than in patients pretreated with other dopamine agonists: a prospective study in 110 patients. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2000.
9. L.Vilar, M.C. Freitas et al. Diagnosis and management of hyperprolactinemia: results of a Brazilian multicenter study with 1234 patients. J Endocrinol Invest. 31:436-444, 2008
10. Colao A., Vitale G. et al. Outcome of cabergoline treatment in men with prolactinoma: eff ects of a 24-month treatment on prolactin levels, tumor mass, recovery of pituitary function, and semen analysis. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 89(4):1704-1711. 2004
11. Robert E. et al. Pregnancy outcome after treatment with the ergot derivative, cabergoline. Reproductive Toxicology, 1996, 10, p.333-337
12. Colao A et al., Pregnancy outcomes following cabergoline treatment: extended results from a 12-year observational study // Clinical Endocrinology (2008) 68, 66–71
13. Shlomo Melmed ct.al., Diagnosis and Treatment of hyperprolactinemia: An Endocrine Socieby Clinical Practice Guideline, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011 96:273-288.

окошко

Доступ в раздел для специалистов временно закрыт